Onkogenne Mutacje CSF3R w przewlekłej białaczce neutrofilowej i nietypowym CML AD 10

Tak więc pacjenci z proksymalnymi mutacjami błonowymi mogą być kandydatami do leczenia inhibitorami kinazy JAK, takimi jak inhibitor ruxolitinibu, inhibitor JAK1 / 2. Wykazano, że CSF3R sygnalizuje dalszą rodzinę SRC i szlaki kinazy JAK, 28,29 i zidentyfikowaliśmy nowy substrat dalszego substratu CSF3R, TNK2. Te dalsze szlaki kinaz powodują, że mutacje CSF3R są atrakcyjnym markerem dla inhibitorów kinazy tyrozynowej. Dwa typy mutacji CSF3R mogą mieć różną wrażliwość na klasy inhibitorów kinazy tyrozynowej, z mutacjami skracania CSF3R pokazującymi aktywację sygnalizacji kinazy rodzinnej SRC2 i wrażliwości na dazatynib oraz proksymalne mutacje w błonie CSF3R wykazujące preferencyjną aktywację szlaku sygnalizacji JAK (fig. 3). Nasza obserwacja, że pacjent z proksymalną mutacją błony miał doskonałą odpowiedź kliniczną na inhibitor JAK, ruksolitynib, powodujący wyraźne zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofili oraz zwiększoną liczbę płytek krwi (Figura 2C i 2D), stanowi dowód pojęcie. Chociaż jest to anegdotyczne, ta obserwacja dostarcza bodźca do dalszych badań nad inhibitorami kinazy tyrozynowej do leczenia pacjentów z białaczką neutrofilową, którzy mają mutacje CSF3R.
Chociaż wykazano, że mutacje skrócone CSF3R prowadzą do konstytutywnej nadekspresji receptora i nadwrażliwości na ligand, 22-24,37, mechanizm działania proksymalnej mutacji błony wydaje się nie obejmować podobnej nadekspresji receptora, ponieważ proksymalne mutanty błony nie wykazują analogiczna nadekspresja w modelu Ba / F3 (rysunek 1F). Nasze dane pokazują, że T618I jest zdolny do indukowania tworzenia kolonii w nieobecności liganda G-CSF, co sugeruje konstytutywną aktywację receptora. Dane z ostatnich badań21 zidentyfikowały tę samą mutację u pacjenta z wrodzoną neutropenią i sekwencyjnym nabywaniem mutacji CSF3R, gdy choroba rozwinęła się w kierunku AML. W naszym badaniu kilku pacjentów z CNL lub atypowym CML miało zarówno proksymalne skrócenie, jak i proksymalne błony, a sygnalizacja tych mutacji związków i ich wrażliwość na inhibicję kinazy tyrozynowej również uzasadnia charakterystykę w przyszłych badaniach.
Skomplikowane zmiany genetyczne są powszechne w wielu rodzajach nowotworów. Mutacje ścięgien CSF3R przyspieszają tworzenie nowotworu w obecności innych modyfikatorów genetycznych, ale same nie są w stanie wywoływać AML40. Chociaż zgłaszano mutacje CSF3R u pacjentów z wrodzoną neutropenią, u których nastąpiła progresja do AML, częstość występowania mutacji CSF3R w AML de novo jest mała ( około 1%) .21 Jest możliwe, że ta niska częstotliwość wynika z wymaganego wkładu z innych zmian genetycznych do transformacji do AML.
Podsumowując, obecność mutacji CSF3R zidentyfikowała wyraźną podgrupę diagnostyczną ponad 50% pacjentów z CNL lub atypową CML w naszym badaniu Onkogenne mutacje CSF3R są molekularnymi markerami wrażliwości na inhibitory kinaz rodziny SRC-TNK2 i JAK i mogą stanowić nową drogę terapii.
[przypisy: keratyna hydrolizowana apteka, kino sokolnia słupca, choroba werdniga hoffmana ]